Y học hiện đại không xem 'khó thở' đơn thuần là vấn đề của chức năng phổi. Triệu chứng này được diễn giải là tín hiệu cơ thể phức hợp bao gồm hệ hô hấp, hệ tim mạch, hệ thần kinh và cả sức khỏe tinh thần. Phổi giữ vai trò then chốt trong việc đưa oxy từ không khí vào máu và đào thải carbon dioxide. Cấu trúc vi mô của phế nang và hiệu quả trao đổi khí liên quan trực tiếp đến mức độ hấp thu oxy và đào thải chất thải của chúng ta. Khi suy giảm chức năng phổi, nồng độ oxy trong máu giảm và nồng độ carbon dioxide tăng lên, trung tâm hô hấp của não sẽ thúc đẩy nhịp thở mạnh mẽ hơn, lúc này chúng ta cảm thấy khó thở.
Tuy nhiên, có nhiều người cảm thấy khó thở dù thăm dò chức năng hô hấp không cho thấy bất thường rõ rệt. Khi đó chúng ta cần kiểm tra đồng thời chức năng tim. Tim đảm nhận vai trò quan trọng là bơm máu giàu oxy nhận từ phổi đi khắp cơ thể. Nếu chức năng bơm của tim suy giảm như trong suy tim, tim sẽ không thể cung cấp đủ lượng oxy cần thiết cho cơ bắp và các cơ quan, điều này cũng có thể dẫn đến khó thở. Đặc biệt, khó thở khi vận động có thể là dấu hiệu quan trọng cảnh báo suy giảm chức năng tim.
Xa hơn nữa, khó thở còn có thể được giải thích dưới góc độ thần kinh học. Hệ thần kinh tự chủ, đặc biệt là sự quá kích hoạt của thần kinh giao cảm, sẽ đưa cơ thể vào trạng thái 'chiến đấu hoặc bỏ chạy'. Khi đó, nhịp thở trở nên nhanh và nông, các cơ xung quanh lồng ngực căng cứng khiến người bệnh cảm thấy tức ngực. Những người trải qua căng thẳng mạn tính, lo âu, rối loạn hoảng sợ thường than phiền về khó thở chính là trong bối cảnh này. Trung tâm hô hấp của não điều hòa kiểu thở bằng cách tổng hợp nhiều thông tin đa dạng như hormone căng thẳng, trạng thái tâm lý bên cạnh nồng độ oxy và carbon dioxide trong máu, do đó các vấn đề sức khỏe tinh thần thường biểu hiện thành triệu chứng thể chất.
Ngoài ra, rối loạn chức năng ty thể liên quan đến quá trình sản xuất năng lượng ở cấp độ tế bào hoặc tình trạng viêm mạn tính cũng có thể góp phần gây khó thở. Khi cơ thể thiếu năng lượng hoặc tỷ lệ sử dụng oxy giảm do viêm mạn tính, cơ thể sẽ đòi hỏi nhiều oxy hơn, biểu hiện bằng việc tăng hô hấp. Các thói quen sinh hoạt của con người hiện đại như hút thuốc, ô nhiễm không khí, béo phì, thiếu vận động cùng tác động qua lại làm gia tăng gánh nặng cho phổi và tim, kết quả biểu hiện thành triệu chứng khó thở. Đó có thể là lời cảnh báo tinh tế cho thấy sự cân bằng của toàn bộ cơ thể đang bị phá vỡ, chứ không đơn thuần chỉ là vấn đề ở phổi hay tim.
